第十六章 免疫缺陷病

　　一、概述

　　(一)概念

　　免疫缺陷病(immunodificiency disease, IDD)是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及到免疫细胞、免疫分子或信号转导的缺陷。

　　(二)IDD的分类

　　1. 按发病原因分为：原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease, PIDD)继发性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency disease, SIDD)

　　2. 根据累及免疫细胞和成分不同可分为：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。

　　(三)IDD的一般特征

　　1. 感染 对各种感染的易感性增加是免疫缺陷*主要、*常见、*严重的表现和后果，也是患者死亡的主要原因。体液免疫缺陷者感染常由化脓性细菌引起。细胞免疫缺陷者感染则以病毒、真菌、胞内寄生菌及原虫多见。而且免疫缺陷者常发生条件致病菌的感染。

　　2. 恶性肿瘤 原发性免疫缺陷尤以T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病率比正常人群高100~300倍。

　　3. 伴发自身免疫病 免疫缺陷者自身免疫病的发病率高达14%，尤以原发性免疫缺陷者显著，以系统性全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和恶性贫血为多见。

　　4. 多系统受累和症状多变性。

　　5. 遗传倾向性 多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体遗传。15岁以下原发性免疫缺陷病患者80%以上为男性。

　　6. 发病年龄 50%以上原发性免疫缺陷病从婴幼儿开始发病，年龄越小病情越重，治疗难度越大。

　　二、原发性免疫缺陷病

　　PIDD是由于先天性(多为遗传性)发育缺陷而导致的免疫功能不全。

　　(一)B细胞缺陷性疾病

　　1. 性联低丙种球蛋白血症

　　亦称Bruton低丙种球蛋白血症，是*常见的先天性B细胞缺陷病，多见于男性婴幼儿。该病因B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶(Btk)基因缺陷所致。该病特点为血液及淋巴组织中B细胞数目减少或缺失。血清中各类Ig皆很低或测不出，常有结膜、咽、皮肤、中耳、气管和肺部反复化脓感染。

　　2. 选择性 IgA缺陷 是*常见的一种选择性Ig缺陷，常染色体显性或隐性遗传。胚胎期风疹病毒感染或接触药物亦可引起。本病临床表现不一，约半数以上无症状，一部分偶而出现呼吸道感染和腹泻，极少数人出现极重的反复感染，并可伴有自身免疫病。

　　3. IgM升高的IgG和IgA缺陷 为性联遗传病，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身血细胞反应。

　　(二)T细胞缺陷性疾病

　　1. DiGeorge综合症

　　先天性胸腺发育不良，因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷，本病系由于胚胎期第Ⅲ、Ⅳ咽囊发育障碍所致，所以同时伴有甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良，患者对胞内寄生菌、病毒和真菌易感。

　　2. T细胞活化和功能缺陷

　　(三)T细胞和B细胞联合缺陷性疾病

　　1. 严重联合免疫缺陷症(severe combined-immunodificiency disease,SCID)

　　SCID是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少，体液和细胞免疫均缺陷，出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。SCID有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式。SCID可分以下几种类型：

　　(1)X-性联重症联合免疫缺陷病(X-Linked SCID, XSCID) 为性染色体遗传缺陷。患儿外周血T细胞和NK细胞减少;B细胞数量正常但缺乏功能，血清Ig低下。发病机制：IL-2受体γ链基因突变，γ链是多种细胞因子受体共有亚单位。影响信号转导并使T、B细胞分化、发育、成熟停滞。

　　(2)常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病

　　1) 酶缺陷引起的SCID 有两种，一为伴有腺苷酸脱氨酶(ADA)缺陷，另一为嘌呤核苷酸磷酸化酶(PNP)缺陷。由于编码酶的基因缺陷导致酶缺乏，使有毒的核苷酸代谢产物dATP或dGTP积聚影响淋巴细胞生长发育。

　　2) HLAⅠ类分子表达缺陷引起的SCID 由于TAP基因突变，HLAⅠ类分子难于表

　　达，使CD8+T细胞介导的免疫应答缺乏。

　　3) HLAⅡ类分子表达缺陷引起的SCID 亦称裸淋巴细胞综合症，属常染色体隐性遗传病，患者抗原呈递细胞表面HLAⅡ类分子表达异常。

　　2. 其他SCID

　　(1)Wiskott-Aldrich综合症 为X性联隐性遗传缺陷症，以湿疹、血小板减少和极易感染(有荚膜化脓菌为主)三联症为特点。

　　(2)共济失调-毛细血管扩张症

　　为常染色体隐性遗传病，表现为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染，该病可能与多基因缺陷有关。

　　(四)吞噬细胞缺陷病

　　1. 慢性肉芽肿病(chronic granulomatacs disease, CGD)

　　CGD约2/3为性联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传，CGD有三种类型：①细胞色素b缺陷性性联CGD;②细胞色素b正常的常染色体遗传CGD;③细胞色素b缺陷的常染色体遗传CGD。

　　本病特征是反复感染，感染的细菌大多为过氧化氢酶阳性菌，在淋巴结、皮肤、肝、脾、肺及骨髓多处形成肉芽肿性病灶，或伴有瘘管形成，患者白细胞四唑氮蓝有助于诊断。

　　2. 白细胞粘附缺陷(leukocyte adhesion deficiency, LAD)

　　LAD患者有细菌和真菌反复感染、伤口难愈，患者依赖于粘附作用的白细胞功能有异常，该病是因某些粘附分子表达缺陷所致。

　　3. Chediak-Higashi综合症

　　为常染色体隐性遗传,是一种吞噬细胞功能缺陷病，有反复化脓感染，眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。由于溶酶体不能与吞噬小体融合形成吞噬溶酶体，导致胞内杀菌功能受损。该病分子机制不清楚。

　　(五)补体缺陷病

　　补体缺陷的主要后果是机体对病原微生物的易感性增高，也可能会影响血液凝固，原发性补体缺陷可以是单个补体成分缺乏，也可能是补体调控蛋白缺乏。

　　Ⅰ因子缺乏患者易发生细菌感染，C1抑制物缺乏引起遗传性血管神经性水肿。C1q.r.s、C2、C4和C5缺乏者易患全身性红斑狼疮和其它血管性疾病。C3、C5、C6、C7、C8、C9缺乏常引起化脓性细菌感染，也常伴有SLE样症状，C3缺陷还可伴有慢性肾小球肾炎。